Åldrande är en förlust av information

Människan har länge drömt om att hejda åldrandeprocessen. Nu tycks denna dröm bli verklighet, åtminstone när det gäller vävnad i enskilda organ. Den 2 december meddelade forskare vid Harvard Medical School att de återställt synen hos möss genom att få ögonen att återgå till ett ungdomligt tillstånd.

Foto: Gerd Altmann / Pixabay

Celler i ett embryo kan reparera och regenerera sig själva, men i takt med åldrandet tappar cellerna den funktionaliteten. Forskarnas hypotes var att om celler kunde hitta tillbaka till det ungdomliga tillståndet skulle det gå att reparera skador, även i så komplex vävnad som i ett öga.

Åldrandets informationsteori

Enligt en ny teori om åldrande baserad på informationsteori, kan cellens DNA liknas vid en DVD-skiva. Med åren uppstår skador på DNA, vilket motsvarar repor och smuts på en DVD. Filmen brusar och hackar. Forskarna bakom studien tror att det går att tvätta DNA som man rengör en DVD. DNA är nämligen intakt. Det är mjukvaran - epigenomet - som ligger ovanpå skivan som ger upphov till brus. 

Epigenetik är läran om hur celler läser och uttrycker DNA. Eftersom DNA är identiskt i alla celler måste generna slås på och av för att cellen ska bli en lever- eller hudcell. Denna process sköts huvudsakligen av att DNA taggas med kemikalier (metylering).

Epigenomet är alltså den programkod som avgör celltyp. Det är denna epigenetiska mjukvara som bevarar cellens unika identitet så att en levercell inte plötsligt blir en hudcell när den delar sig. Det är en komplex process som övervakas av enzymer som ser till att DNA och dess taggar bibehåller kvaliteten.

DNA är hårdvaran. Epigenetiken mjukvaran. Bild: Gerd Altmann / Pixabay

Med tiden leder småskador på DNA till att cellens reparatörenzymer (exempelvis sirtuiner) blir överbelastade. En del reparatörer hittar inte tillbaka till sitt jobb, vilket medför att DNA sakta förlorar sitt ungdomliga mönster. En gen som ska aktiveras i en levercell kanske aktiveras i en hudcell. Cellerna tappar gradvis sin identitet. Hudcellen är inte längre 100 procent hudcell utan kanske 90 procent hud och 10 procent lever- och njurcell. Detta brus leder till sämre cellulär funktion. Du åldras.

Om det skulle gå att återställa DNA-koden inklusive det ursprungliga epigenomet, borde det gå att nollställa åldrandet på cellnivå.

Cellens säkerhetskopia

För att det ska fungera måste det finnas en säkerhetskopia. För datapaket som färdas på internet finns det protokoll (TCP/IP) som sköter det. Det är därför mail alltid kommer fram, vilket de inte gjorde i internets barndom. Data jämförs med en korrekt kopia tills mottagaren får rätt data. 

Grunden för internet och kanske också förklaringen till åldrande hittar man i Claude E. Shannons informationsteori från 1948. Hela studien finns här.

Alla celler har en säkerhetskopia i form av DNA. Du kan klona din gamla hund och få en identisk, ny, frisk hund. DNA åldras extremt långsamt. Det är inte den digitala informationen i DNA som åldras, utan den analoga epigenetiska mjukvaran. DNA kan kopieras om och om igen. Cellen är så försiktig att den använder kopior av sin DNA-kod när den tillverkar proteiner. Den ursprungliga DNA-koden ligger skyddad i cellkärnan.

Om kroppen är musiken är epigenetiken orkestern som spelar på DNA-instrumenten. Med åren blir en del orkestermedlemmar sjuka och det låter sämre, men instrumenten kan grävas upp efter tusentals år och fungera på nytt förutsatt att det finns en orkester som kan spela dem. I princip kan du gräva upp DNA från utdöda djur och ge dem liv på nytt.

Återställa synen

För att testa informationsteorin utformade studiens huvudförfattare, Yuancheng Lu, några experiment baserade på nobelpristagarens Shinya Yamanakas upptäckt av de så kallade yamanakafaktorerna. Det är gener som återställer cellernas embryonala tillstånd så att de kan utvecklas till olika typer av celler.

I nedre bilden har nervtråden växt in mot hjärnan. Bild från studie.

Med hjälp av dessa faktorer lyckades Lu och hans team återställa nervskador i musögon. Man lyckades dessutom återställa synen hos möss med en musvariant av glaukom. De handlade inte om att sakta ner sjukdomen, utan om att återställa ögat. Behandlingen gjorde det möjligt för de skadade nerverna att växa tillbaka in mot hjärnan. Det fungerade lika bra hos gamla möss med försvagad syn.

Gamla celler minns sin ungdom

Det tycks alltså som att gamla celler bär på ett minne av sin ungdom. Åldrande är i så fall en form av informationsförlust. Men hur ser mekanismen ut? Hur kan yamanakafaktorerna återställa cellernas ungdom? Hur vet de vilka taggar som är ungdomliga och inte? Om yamanakafaktorerna städade rent skulle resultatet bli blinda möss med tumörer, inte gamla möss med bättre syn. Det måste alltså finnas en säkerhetskopia som bevarar det ungdomliga epigenomen ungefär som TCP/IP håller koll datatrafiken på internet. Studien pekar framåt mot nya spännande experiment.

Det kommer sannolikt att ta många år och kräva många studier innan forskarna hittat en bråkdel av alla svar. Just nu ser man att det fungerar, syn som inte borde kunna återställas återställs och celler som inte borde växa växer. Forskarna räknar med att testa botemedlet mot glaukom inom två år på människor. Framtiden har aldrig varit så nära som nu.

Ribosomer - cellens proteinfabriker

Hur kommer det sig att kod i form av DNA blir du? Det är såklart en komplicerad process, men jag tänker skriva så enkelt som möjligt och utgå från ribosomerna. Det är där det händer. Det är där kod blir kött.

Den centrala dogmen inom genetik är information flödar från gen till protein. Inte tvärtom. Gen blir protein och protein prövas i verkligheten och om proteinerna fungerar bra ökar chansen att genen lever vidare. Om proteinet minskar sannolikheten att överleva kommer genen att sållas bort. Det är alltså en mycket långsam process. Det var Darwins upptäckt. Giraffer fick inte längre halsar av att sträcka på proteinerna, de fick längre halsar av att de gener som sträckte lite extra på proteinerna hade en större sannolikhet att fortplantas till nästa generation.

Kodens bokstäver

DNA skrivs med bokstäverna ACTG och en sekvens på tre sådana bokstäver motsvarar en aminosyra som i sin tur är proteinernas byggstenar. A binder till T och C till G, så en kodsnutt ACC översätts till TGG. Men DNA ligger instängt och inslingrat i kromosomer djupt inne i cellkärnorna. Hur kommer proteinerna ut i kroppen?

Först och främst krävs en sorts kod som kallas mRNA (budbärar-RNA). Det liknar DNA, förutom att RNA använder uracil (U) istället för tymin (T). En bit mRNA tar sig in i cellkärnan och kopierar ett stycke DNA tills den kommer till en sekvens som säger stopp. Exempelvis kan den kopiera DNA-koden TACATA till mRNA-koden AUGUAU. Därefter tar mRNA med sig kopian ut ur cellkärnan till något som kallas ribosomer. Ribosomen är en fabrik som tillverkar protein.

Ribosomer

När mRNA anländer till ribosomen trycks tre bokstäver i taget in i ribosomfabriken. Där skannas mRNA-koden. I vårt exempel AUG. Runt om i cellen flyter aminosyror som du fått i dig via maten. De fångas upp av molekyler som kallas tRNA (transfer-RNA). tRNA har korta kodsnuttar med bara tre bokstäver som kan hålla en aminosyra. En tRNA med koden UAC håller aminosyran metionin. Den passar ihop med mRNA-koden AUG (G = C och U =A). Därmed sätts aminosyran fast som första länk i proteinkedjan. Nästa treställiga kod i mRNA är UAU. Den passar ihop med tRNA-koden AUA som håller aminosyran tyrosin. Därmed har ribosomen fogat samman två aminosyror. I mitt exempel är det bara två aminosyror, men i verkligheten är det många fler. 

När ribosomen når ett treställigt stopptecken i mRNA släpper ribosomen proteinet. Proteinet formas och böjs till av ett annat protein som kallas chaparoner. De viker kedjan av aminosyror. Formen på ett protein avgör dess funktion. Proteinerna skickas vidare till cellernas golgiapparater som lagrar dem i väntan på transport till lämpligt ställe.

Ju fler ribosomer, desto fler proteiner kan du skapa. Genom att använda musklerna du har aktiverar du signalvägar som i slutändan leder till fler ribosomer och starkare muskler. 

Video:

Läs mer om kroppens fem byggstenar på Hjärnfysikbloggen. 

Epigenetisk löpning

Det är ett känt faktum att regelbunden träning förbättrar hälsa, livskvalitet och livslängd. Det bildas nya blodkärl och mitokondrier i skelettmuskulatur, hjärna och hjärta. Blodtrycket förbättras och de substanser som driver inflammationer blir mindre aktiva. Mekanismerna bakom dessa förändringar kan kartläggas på flera nivåer. Det beror på vilket perspektiv man anlägger. I botten ligger dock generna. De är vårt arv och vårt öde.

På senare tid har intresset ökat för epigenetik. Epigenetik är den del av genetiken som handlar om hur DNA läses av, och hur DNA uttrycks. Det är ett hett forskningsområde som visar att generna kan programmeras om och överrösta det DNA som ärvts från föräldrarna. DNA och gener är hårdvara, medan epigenetiken kan ses som mjukvara.

Epigenetik är hett just nu.

Forskare vid Karolinska Institutet, under ledning av Professor Carl Johan Sundberg, har under det senaste året studerat hur regelbunden träning påverkar musklernas epigenetik. Det vill säga: blir det lättare att träna en muskel om den har varit tränad förut? Bär den på någon form av molekylärt minne, även när de synliga spåren av en tidigare träning försvunnit?

För att ta reda på detta lät forskarna 23 personer cykla med ena benet 45 minuter per träningspass, fyra gånger i veckan under tre månader. Det otränade benet fungerade som kontrollgrupp. Prestanda mättes i båda benen före och efter träning. Detta pågick under tre månader. Ett år senare kom försökspersonerna tillbaka och tränade båda benen. Därefter analyserades allt data. I slutet av 2014 publicerades resultatet i tidningen Epigenetics. Slutsatsen av studien är att uthållighetsträning som pågår under en längre tid orsakar varaktiga epigenetiska förändringar i musklerna. Forskarna har också kunnat se starka samband mellan dessa förändringar och aktiviteten hos gener som styr förbättrad ämnesomsättning och inflammation. Resultaten kan ha betydelse för framtida behandling av hjärtkärlsjukdom, diabetes och fetma.

Vad vi äter och dricker påverkar oss på djupet
Experiment på möss visar hur viktig mammans kost är för att utforma generna hos sin avkomma. Alla däggdjur har en gen som kallas agouti. När en mus har en muterad agouti-gen som är ometylerad, är dess päls gul och mössen är överviktiga och benägna att drabbas av diabetes och cancer. När agoutigenen metyleras (metylgrupper fästs vid DNA), är pälsen brun och musen frisk. Den feta gula musen och den smala musen är nästan identiska, bortsett från att en enda gen uttrycks på olika sätt.

När forskarna gav gravida gula möss en metylrik kost, blev de flesta musbarnen bruna och friska. Dessa resultat visar att miljön i livmodern påverkar hälsan in i vuxenlivet. Med andra ord bestäms hälsan inte bara av vad vi äter, utan också vad våra föräldrar åt.

Lika som tvillingar förutom att en enda gen uttrycks annorlunda.

Maten programmerar våra celler. Dricker man mycket alkohol, stimuleras ”alkoholgenerna” och man blir bättre på att dricka alkohol. Springer man mycket, programmerar man cellerna så att man blir bättre på att springa.

Strider epigenetiken mot Darwins utvecklingslära?
Epigenetik kan enkelt beskrivas som tillfälliga biokemiska förändringar i genomet, som orsakas av olika former av miljöpåverkan. De kan föras vidare till barn och barnbarn, men lämnar inga spår i DNA. När Darwin kom med sin evolutionsteori, förkastades Lamarcks teori om att förvärvade egenskaper ärvs, t ex att orsaken till att giraffer fick längre halsar var att de sträckte sina halsar och överförde dessa utsträckta halsar till avkomman. Darwin visade att det var slump och naturligt urval som gav girafferna långa halsar. När man sedan återupptäckte hur gener fungerar, skapades en syntes: neodarwinismen. Den har varit en av de mest framgångsrika teorierna under de senaste 100 åren.

En del menar att epigenetik står i strid med neodarwinismen, men det är ett missförstånd. Det är fortfarande slump och naturlig urval som via gener styr evolutionen. Epigenetiken betonar att genernas uttryck kontrolleras, men det är ganska självklart - alternativet vore ju att varje cell i kroppen spottade ut samtliga 21 000 proteiner som generna kodar för dynget runt.

Ungefär så här fungerar det
Föreställ dig en grupp stenåldersmänniskor som levde på bakhållsjakt. En plötslig klimatförändring gjorde att träden försvann, vilket tvingade människorna att springa efter byten. Det ledde till epigenetiska förändringar som gjorde att människorna blev bättre på att springa. Dessa uttryck ärvdes av barnen som dessutom lärde sig springa från unga år. Dessa förbättringar fanns inte kodade i DNA, så skulle de sluta springa skulle förmågan att springa upphöra. Så sker plötsligt en mutation hos en människa som gör henne bättre på att springa. Hennes barn blir bättre än de andra och de hittar mer mat och får fler friska barn än övriga. Om denna mutation ägt rum i skogen hade mutationen kanske minskat chansen att överleva. Kanske man kan se det som att de bästa epigenetiska uttrycken har en större chans att tillgodogöra sig denna mutation, eftersom de kortsiktigt överlevt bäst på savannen. Men det strider inte mot evolutionsteorin och det handlar inte om Lamarckism.

Videon nedan sammanfattar epigenetiken väldigt bra.

Livet är en pjäs berättad av en dåre
Får några år sedan såg vi en pjäs av Shakespeare i regi av Lars Norén. Pjäsen utspelade sig på en utomhusteater på Gotland. Den var underhållande och modern. Det var Shakespeares pjäs, men den var mycket olik den ursprungliga uppsättningen för drygt 400 år sedan. En pjäs kan spelas och tolkas på olika sätt, men själva stommen - dess DNA - är densamma. Det är uttrycket som skiljer de olika uppsättningarna åt.

På samma sätt har vi en stomme av DNA som bygger upp våra kroppar och styr vårt beteende. Men vi är inte fastkedjade, vi kan uttrycka vårt öde på olika sätt. Jag kan inte springa lika snabbt som Usain Bolt eller hoppa två meter, men jag kan springa och äta mina grönsaker och därmed påverka epigenetikens mekanismer så att dåliga delar av mitt DNA tystas ner och goda delar väcks upp. Det är otroligt och stort för mig och kanske påverkar de val jag gör mina barn och barnbarn, men i det stora hela är det slumpen som råder.

En skugga blott, som går och går, är livet; 

En stackars skådespelare som larmar 

Och gör sig till en timmas tid på scenen 

Och sedan ej hörs av. Det är en saga, 

Berättad av en dåre; låter stort, 

Betyder intet.

(Shakespeares Macbeth (akt 5:5))

Springer mest
Jag halkade för några veckor sedan då jag var ute och sprang med mina ganska nedslitna icebugs. Jag tog emot mig med högerhanden som fick sig en smäll. Så det gör lite ont med hårdhänt stakning och jag har nog inte åkt så här lite skidor på 7 år. Om fem veckor är det dags för den årliga Stafettvasan och jag måste hinna med några mil till dess.

Det har blivit mycket löpning istället. Jag springer nästan varje lunch. Ibland efter Selångersån och ibland runt Sidsjön. Idag åkte jag dock några varv runt Högslätten efter jag kommit hem. Det kändes bättre än senast, kanske jag aktiverade några slumrande gener också.

10 000-timmarsmyten

2008 skrev Malcolm Gladwell boken Outliers (Framgångsfaktorn). Gladwell var tidigare en mycket framgångsrik medeldistanslöpare, men han är mest känd för sin förmåga att popularisera nya vetenskapliga rön. Alla hans böcker är fulla med nya spännande perspektiv och aspekter på vardagliga problem och vanliga föreställningar. Nyligen kom boken om David och Goliat som vänder upp och ner på synen på vem och vilka som egentligen är i underläge (Goliat hade aldrig en chans mot David). I boken Framgångsfaktorer lanserar han en teori som sedan dess blivit mycket populär, den om att det krävs 10 000 timmar för att bli framgångsrik. Till grund för detta använde han en studie av den svensk-amerikanska psykologen Anders Ericsson. Ericsson hade undersökt vad som krävdes för att bli en bra violinist och fann att de allra bästa övat fokuserat i ungefär 10 000 timmar. Gladwell populariserade och skrev om dessa resultat och visade genom olika exempel hur de kunde överföras på alltifrån schack till golf.  Sedan skrev populärpressen om det och 10 000 timmar blev en regel - The 10 000 Hour Rule (något Anders Ericsson aldrig påstått). Det var allt. En regel utan undantag. Generna kom i skymundan. Den ständiga pendeln mellan arv och miljö slog till 100 procent över på miljö. Alla skulle kunna springa som kenyaner om vi sprang till skolan hela vår uppväxt. Det ska börjas i tid. Specialisera femåringarna!

Men Gladwell glömde en sak: variationen. Det var inte alla som blev riktigt bra efter 10 000 timmar. För en del gick det fortare, för andra tog det längre tid. I en studie på schackspelare fann man att det i snitt krävdes omkring 10 000 timmar för att bli en mästare (egentligen 11 053 timmar), men det var ett genomsnitt. För en del räckte det med 3000 timmar, medan andra behövde 23 000 timmar. 10 000 var ett medelvärde med en variation på nästan 10 000! Det är inte en regel. En regel för människans längd som säger att alla människor blir 1,80 +- 1 meter vore inte mycket till regel.

Stefan Holm vs Donald Thomas
Stefan Holm har sagt att han började hoppa som sexåring. Sedan fortsatta han att hoppa. Knappast någon har hoppat så mycket som han och dessutom tränat så fokuserat. Eftersom han var kortare än nästan alla sina motståndare, blev han tvungen att förbättra allt som var möjligt att förbättra. Han sprang fortare och han kunde göra djupa benböj med 142,5 kg på axlarna. När man undersökte Holms hälsenor fann man att de var så starka att det krävdes en kraft på 1 800 kg för att sträcka ut dem en centimeter, vilket är ca fyra gånger starkare än genomsnittet. Han hade inte hälsenor som en känguru, men de var de starkare än andra höjdhoppares och kunde skjuta upp honom flera extra centimeter. Träning och fokus gav resultat. Holm blev bäst i världen.

I början av 2006 slog basketspelaren Donald Thomas vad med en kamrat att han kunde hoppa två meter. Han var 21 år, 15 år äldre än när Stefan Holm började hoppa. Thomas vann vadet redan nästa dag och klarade även 2,10. Sen fortsatta han att hoppa och vann VM 2007 - från ingenting till VM-guld på ett år. Stefans Holms pappa kallade honom en ”jävla pajas”. Thomas gjorde det mesta fel, men det är ju hur högt man hoppar som räknas. Sen blev inte Donald Thomas bättre, kanske för att han inte gillar höjdhopp lika mycket som basket.

Donald Thomas kropp gjorde honom till världsmästare och instruktionerna till detta bygge finns i generna. Dels har han långa ben i förhållande till kroppen, dels har han extremt långa hälsenor. Ju längre och styvare hälsenor, desto mer elastisk energi kan lagras när den trycks ihop och det ger sedan gratis kraft i upphoppet. Både höjdhoppare och löpare nyttjar denna fria energi.

En person med Donald Thomas kropp och Stefan Holms viljestyrka och ihärdighet, skulle kanske förbättra världsrekordet. Det finns en genetisk komponent i både kropp och viljestyrka, men på samma sätt som man kan träna upp sin kropp kan man träna upp sin viljestyrka. Arv och miljö är aldrig det ena eller det andra utan både och; pendeln slår fram och tillbaka och ibland för mycket åt det ena hållet.

Gener
Tyvärr har många en ganska skev bild av vad gener är. Många tror att vi är helt styrda av dem som om vi vore programmerade utan någon fri vilja. En del gener fungerar självklart så, som t ex generna som ger oss vår ögonfärg eller Huntingtons sjukdom. Om man har genen för Huntington, då blir man sjuk eftersom genen är dominant. Det kan inte all viljestyrka i världen råda bot på. Men för det mesta är gener oerhört komplexa. Man vet att längd till största delen är genetisk, men det är så många gener inblandade att man fortfarande inte vet hur det hänger ihop.

En människa har 23 000 gener. Alla kroppens proteiner finns kodade i dessa 23 000 sidor av nukleotider. Ibland läser man att man hittat genen för x eller y, men det är sällan så enkelt. En del gener styr andra och det är en oerhört komplex väv. T ex finns det en gen (SRY-genen) som bestämmer fostrets kön, men denna gen har dessutom ett stort genomslag på en rad andra funktioner, inte minst på idrottsliga prestationer och det är därför det finns dam- och herrklasser.

Gener - arvet - utgör ritningar, medan miljön bestämmer hur denna ritning manifesteras. Generna sätter gränserna och en del av meningen med livet är att hitta dessa gränser och göra det bästa man kan med det man har.

Idrottsgener
I en stor studie 2011 identifierade man 21 idrottsgener. Om man har fler än 19 av dessa så kan man förbättra sin syreupptagninsgsförmåga tre gånger snabbare än om man har färre än 10. En del svarar alltså mer på träning än andra. En del behöver bara 3000 timmar, andra 30 000 timmar och en del blir aldrig bäst. En timme är dessutom inte huggen i fysisk materia som gener. När det gäller färdigheter som t ex språk och schack är en timme som man tränar innan tolv års ålder mycket mer värdefull än en timme som man tränar när man är arton.

Det är självklart inte bara syreupptagning som påverkar idrottsprestationer, utan i stort sett alla kroppsformer: långa ben, bra syn, långa armar, massmittpunkt, muskelmassa, stora händer ... I en del cellkärnor står det violinist, hos andra fotbollsspelare eller långdistanslöpare. I Donald Thomas fall var det hans hälsena som var mycket längre än alla andras. De föddes han med, som en känguru föds med långa hälsenor. Det stod höjdhoppare i hans cellkärnor.

Börjar simskola
I morgon börjar jag en crawlkurs. Det känns lite nervöst. Jag tror inte det står simmare någonstans i mina gener, trots att halva min genuppsättning simmade i mål och befruktade ett ägg en gång i tiden. Jag behövde inte gå någon kurs för den bedriften, det var generna som styrde mig rätt och fick mig att simma. Sen dess har jag inte simmat så mycket. I år simmade jag kanske i 30 timmar och lyckades i alla fall klara 900 meter över Sidsjön i jobbklassikern. Nästa år ska jag vara bättre ... Men bra blir jag inte. Det krävs mer än 10 000 timmar för det, kanske 10 000 år, men vid det laget har vi inlandsis och då kan jag ju gå över Sidsjön.

Spermier redo inför loppet som alla som blev något vunnit en gång. Av alla biljoner andra blev det ingenting. Varje spermie bär 37,5 megabyte DNA-information. En ejakulation innehåller därmed 1,5 terabyte information. Det är bra överföringshastighet på några sekunder. Bra mycket snabbare än mitt bredband.